2017年12月15日 星期五

国家食药监总局发布提醒:孕妇禁用麦考酚类药品

来源:南方日报 2017-04-12 16:11:15 记者:

麦考酚类药品是免疫抑制剂,主要与环孢素及皮质类固醇合并使用,预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。临床上也有超说明书用于狼疮性肾炎和其他免疫性疾病。近日,国家食品药品监督管理总局发布第74期《药品不良反应信息通报》,警示麦考酚类药品的生殖毒性风险,称会大大提高流产和胎儿畸形的比例。

EMA发现该类药物致胎儿畸形证据

麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。

近期,欧洲药品管理局(EMA)发布警示信息,提示在可选择其他预防移植排斥的药品时,妊娠妇女禁忌使用麦考酚类药品,并在药品说明书中更新了禁忌症、风险控制建议等内容。EMA对麦考酚类产品采取风险控制措施是基于一项对吗替麦考酚酯的评估报告。由于吗替麦考酚酯口服或静脉给药后转化为麦考酚酸,因此麦考酚酸钠应当考虑与吗替麦考酚酯产品相同的风险。

EMA在评估报告中指出,在暴露于吗替麦考酚酯的妇女中,约45%-49%的妊娠发生了自发性流产,与之相比,在接受其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植患者中的报告发生率为12%-33%。母体妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的胎儿中,报告的畸形发生率为23%-27%,与之相比,在接受其他免疫抑制剂治疗的移植患者中出生畸形发生率为4%-5%,在总人群中出生畸形发生率为2%-3%。与吗替麦考酚酯相关的畸形包括耳、眼和颜面畸形,先天性心脏病包括间隔缺损,多指或并指,气管食管畸形如食管闭锁,对神经系统的影响如脊柱裂以及肾脏畸形等。

近期,国家药品不良反应监测中心对麦考酚类药品进行了安全性评估,认为该类药品存在生殖毒性风险。为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解麦考酚类药品的安全性问题,尤其是生殖毒性风险,特通报此类药品。

国内生殖毒性不良反应报告偏少

据悉,目前在我国上市销售的麦考酚类药品包括麦考酚钠肠溶片、吗替麦考酚酯胶囊、吗替麦考酚酯片、吗替麦考酚酯分散片、吗替麦考酚酯干混悬剂、注射用吗替麦考酚酯。这类药品价格不菲,以麦考酚钠肠溶片为例,瑞士产的一盒180mg×50片,售价接近1000元。上海罗氏制药生产的吗替麦考酚酯胶囊,0.25g×40粒规格,一盒售价也在700元左右。

2004年1月1日至2016年3月31日间,国家药品不良反应病例报告数据库共收到2000余例含麦考酚类药品不良反应报告,严重报告占49.6%,主要来源于生产企业收集的报告(62.14%)。涉及的不良反应主要累及胃肠系统、泌尿系统、呼吸系统、全身性损害、血液系统等。可能与生殖毒性风险相关的个例报告有3例,其中2例为女性,不良反应均表现为自然流产;1例为男性,涉及不良反应表现为精液异常。

患者,女,31岁,因“系统性红斑狼疮”于2009年6月起开始服用吗替麦考酚酯胶囊500mg,同时服用甲泼尼龙片和硫酸羟氯喹片。服药至2012年3月22日左右检查发现怀孕38天,3月29日晨复查B超胚胎正常,3月29日下午出现阴道流血症状,3月30日患者发生自然流产。

截至2016年8月30日,以活性物质Mycophenolic Acid(麦考酚酸)为检索词,世界卫生组织(WHO)药品不良反应病例报告数据库(Vigibase)共有2.5万余例报告。其中500余例为生殖毒性风险报告,共涉及不良反应表现1000余例次,主要表现为流产(14.4%)、先天性异常(8.4%)、耳畸形(7.1%)、胃肠道畸形(4.1%)、生长迟缓(3.0%)、心脏畸形(2.9%)、腭裂(2.8%)、眼畸形(2.4%)、室间隔缺损(2.2%)、畸形(2.2%)、胎儿死亡(2.2%)等。

不良反应中超说明书用药占15%

值得注意的是,我国药品不良反应监测数据及中文文献资料均提示,麦考酚类药品除了说明书推荐适应症外,尚有近15%的报告用药原因为心脏移植、骨髓移植造血干细胞移植、肺移植、胰肾联合移植、自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、IgA肾病、干燥综合征等。

总局指出,麦考酚类药品在临床存在超适应症使用的情况,会增加生殖毒性风险的发生。因此,建议医务人员根据麦考酚类药品说明书推荐适应症使用该类产品。对于说明书推荐适应症之外的狼疮性肾炎和其他免疫性疾病,鉴于目前尚无可靠的循证医学证据,建议医务人员权衡该类药品的风险获益,规范临床使用。生产企业应加强安全用药宣传,科学推介产品,及时将安全性信息的变更情况告知处方医生;加强上市后研究,为临床合理用药提供依据;及时完善药品说明书安全警示信息。

有临床医生指出,风湿免疫系统很多疾病的治疗缺乏循证医学证据支撑,借用其他药物、超适应症用药现象相当普遍。广东省第二人民医院风湿免疫科主任李天旺教授告诉记者,例如柳氮磺胺吡啶片,常用来治疗强直性脊柱炎,按照说明书根本没有相关适应症,但临床使用很广泛。吗替麦考酚酯(MMF)在风湿免疫科常用于治疗红斑狼疮(尤其是狼疮肾炎)、血管炎等免疫系统疾病,超适应症使用也很常见。“MMF原本就是借用来替代其他有效但副作用更大的药品的,如环磷酰胺,后者被认为有明确的卵巢毒性。”李天旺教授指出,临床医生此前对MMF生殖毒性的关注确实比较少,最近两年才引起重视。

据悉,去年已有资料显示,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布信息称,吗替麦考酚酯及其活性代谢产物麦考酚酸导致严重出生缺陷的发生率和自发性流产的风险升高,建议有生育能力的妇女在开始吗替麦考酚酯治疗前应确认没有怀孕,并在治疗期间采取避孕措施。女性患者应在治疗期间和停止治疗后6周内采取2种有效避孕措施。男性患者(包括已接受过输精管切除术者)应在治疗期间和停止治疗后至少90天内使用避孕套。接受吗替麦考酚酯或麦考酚酸治疗的男性患者的女性伴侣应在治疗期间和末次给药后90天内采取高效避孕措施。

不过,李天旺教授也指出,目前在这些风湿疾病的治疗方面,尚没有其他安全可替代的药物。因此,只能在使用人群上进行严格甄别,对育龄患者用药时明确告知相关风险进行权衡。

记者检索发现,今年3月28日,总局已经发布关于修订麦考酚类药品说明书的公告,要求该类药品在说明书上加黑框警示,“使用本品的育龄妇女必须采用避孕措施。在妊娠期间使用本品可能增加流产、先天性畸形等风险。”该药品也禁用于孕妇和哺乳期妇女。(记者 严慧芳)

 

 

负责编辑:刘兴佳

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